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当汉使从郁成城经过时，果然遭到劫杀。后来，死里逃生的随从将此事告诉了汉武帝，武帝闻之怒不可遏。但武帝毕竟是英明之主，他并没有因此而感情用事，他觉得这是一次横扫西域的绝好机会。
汉使在所至之处皆惨遭闭门冷遇，而匈奴又不时突然袭击，倒真可以利用这次机会扫平西域南北两路。此时，霍去病和卫青早已故去。霍去病于元狩六年（公元前117年）英年早逝，卫青也于元封五年（公元前106年）走完了光辉的一生。于是，汉武帝任命宠妃——李夫人的兄长李广利为征西大将军，并授予其“贰师将军”称号。
太初元年（公元前104年），李广利挂帅出征。
这时，和平之城、商贸之城喀什迎来了征伐大军。虽号称大军，但由于途中落伍者甚多，所以最终剩下的也只不过是数千残军而已。结果，首次进攻大宛，连大宛下辖的郁成城都没有攻克，主帅贰师将军李广利被迫兵退敦煌。
武帝闻讯后龙颜大怒，遂命李广利再次出征。此次，除从军杂役、征夫之外，仅参战士兵就有六万，运送辎重粮草的牛十万，马匹三万，毛驴、骡马及骆驼各数万。其威风凛凛的军容自然是首次征战的六千骑及数万人无法相比的。沿线诸国闻风丧胆，再也不敢拒汉军于千里之外，只得打开城门，为他们提供粮食和宿地。只不过如今的情势和当初数百人的使团不一样，六万士兵的住宿其实就是野营而已。这时，只有道路沿线的轮台独自抵抗。
攻数日，屠之。
“屠”就是全部杀掉的意思。
汉军以此来威慑沿线诸国。轮台被屠城之后，龟兹、温宿、姑墨、尉头等国纷纷打开城门迎接汉军。
疏勒城（即喀什）当时也许在数万兵马的驻扎下已无空余之地，自建城以来，这大概也属首次。临敌之前整备军队可谓战争常识，因此我们不难想象汉军需在此整军备战的情形。
李广利率领主力沿北路进发，王申生率偏军由南路开拔，经和田、莎车抵达喀什。不知何故，南路军队行兵迟滞，当其到达喀什时，主力部队已经向大宛开进了。
和喀什不同，大宛并非是首次面对这样的大军。公元前328年，亚历山大大帝曾率军从撒马尔罕发起进攻，并在费尔干纳峡谷入口处建立城市，并命名为亚历山大泻湖。虽说那是两百多年前的事情了，但是自亚历山大进攻以来，这里一直稳如泰山。
大宛的国都是贵山城。贵山城具体位于何处，日本学者说法不一。桑原骘藏博士的“苦盏说”和百鸟库吉、藤田丰八郎博士的“卡桑说”之争，引发了大正时代学术界的大争论。
汉军围困大宛城四十余日（根据百鸟博士的说法，《史记》中的大宛城和《汉书》中的贵山城并非同一地点），并带来了水利工人。由于张骞出使西域给汉朝带来了丰富的信息资源，而大宛城没有水井，因此汉军此次引河流之水以备战事。同时，水利工人掘开水源改变水流方向，使大宛城水脉断绝。
大宛的权臣在这时召开会议，决定：“汉军进攻大宛，皆因国王母寡私藏名马、斩杀汉使，我等不如问罪国王。”于是他们杀死国王，用其首级向汉军乞和。合议达成后，权臣们又立亲汉的昧蔡为王。
贰师将军征伐西域，使得西域迎来了崭新的一页，汉朝也开始首次经略西域南路，并征讨受匈奴支配的楼兰，改楼兰为鄯善，在当地置田屯垦。也许是考虑到驱逐到漠北的匈奴此时已逐渐恢复元气，西域北路可能会经常面临被突袭的可能，汉朝首先需要考虑的是确保产品交易的西域南路畅通无阻，同时保证汉匈双方互换人质的楼兰掌握在自己手中。所幸的是，重新崛起的匈奴内部又发生了分裂。汉宣帝神爵二年（公元前60年），匈奴日逐王投降汉朝。第二年，汉朝在库车以东的乌垒城设西域都护。
就这样，在西域都护的管理下，西域诸国上至王侯，下到城长、译长等都佩戴汉朝印绶，这也意味着西域接受了汉朝的册封。《汉书》记载，当时西域五十国佩戴汉朝印绶者多达三百七十六人。
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公元8年，王莽篡汉自立，建立“新”朝。
随后，王莽发动了“改名浪潮”，地方郡的太守被改为“太尹”，县令被改为“宰”，都城长安也被更名为“常安”。
既然新朝已立，就必须收回汉王朝赐给周边国家的印绶并授予新印。当时，王莽收回的是西域诸国的“王印”，但转赐的却是“侯印”，从而降低了他们的封号。
蛮夷之国，称王实属僭越。
——这也许是王莽的考虑。
同样，在给匈奴单于授予新印时，汉王朝雕之以“玺”，而新王朝却改之以“章”。王莽觉得玺乃天子专用，匈奴首领要用则有违定制。
王莽确实缺乏政治眼光。不仅仅是匈奴，西域诸国对于他的印制改革都大为不满，从而引发了西域多国的倒戈背叛。不过，西域诸国虽背弃了王莽的统治，但是自身也缺少独立应对内外问题的能力，因此自然转投匈奴以求庇护。然而，匈奴却“敛税重刻”——匈奴随意征收重税，大肆掠夺，西域诸国皆叫苦不迭。于是，他们再次遣使中原，哀诉以求：“愿天朝重建西域都护。”
王莽政权并未维系长久，汉室宗亲刘秀继而平定了天下大乱，于公元25年在鄗南即位，并定都洛阳，即后来的光武帝。不过在立朝伊始，东汉尚无余力向西域派遣都护。
此时，在西域北边，匈奴和乌桓正在激战，加之匈奴单于接连故去和牧场遭受蝗灾，致使“人畜饥疫，死耗大半”。不仅是建国不久的东汉，就是“苛税猛于虎”的匈奴也对西域无力顾及。
在这种情况下，西域诸多小国开始了弱肉强食的吞并斗争。
人口一万六千的莎车比较强悍。建武九年（公元33年），莎车王康去世，其弟贤即位。当然，亡兄有两个儿子，叔侄之间也会产生矛盾。后来，贤攻占拘弥和西夜两国并杀死其国王，然后将侄儿分别派往两国为王。其后，贤又进攻于阗，徙其主俞林为骊归王，以莎车将军居德为于阗王。但不久，于阗将军休莫霸造反，自立为于阗王。休莫霸死后，其侄广德承袭王位。广德具有卓越的军事才能，最终灭掉了莎车。
喀什以贸易立国，算不上强大，在群雄割据的时代也并不活跃。而于阗则不同，《后汉书》有载：
从精绝西北至疏勒十三国皆服从。
由此可知，喀什也归顺了于阗。
龟兹也曾为莎车所灭，但龟兹国民杀死了莎车王所立之主，并联合匈奴，复立龟兹贵族为王，力图振兴本国。汉明帝永平十六年（公元73年），龟兹国王建挥军西南进攻疏勒，杀死疏勒国王成，并任命龟兹贵族兜题为疏勒王。
匈奴听闻于阗吞并了莎车，于是从焉耆、尉黎、龟兹等十五国派兵三万，围困于阗。于阗王广德以太子为人质，向匈奴乞和。此时，莎车王也最终得以重建家园。
由此可见，东汉时期的西域多次经历兴亡、重建、吞并，形势异常复杂。总之，公元1世纪的喀什，既受过于阗的支配，又遭受过龟兹的进攻，后来龟兹竟立本国人为王。
在这种情况下，东汉终于将目光投向西域，名将班超也借此登上了历史舞台。
不入虎穴，焉得虎子。
这是众所周知的至理名言。但这句名言到底是谁、在哪里、在哪种场合下说出来的呢？知之者就未必多了。其实，这是班超率领部属三十六人出使鄯善时发出的豪言壮语。
鄯善旧称楼兰，同时向汉朝和匈奴臣服，向两方朝贡。对于实力微弱的西域国家来说，这么做大概也是无奈之举吧！
班超刚到鄯善时，受到了至高无上的礼遇。但是一段时间后，情况却发生了变化。饭桌上的盘子开始减少，而伺候者的态度也发生了微妙转变，行礼方式也显得粗浅随意。
班超想：“莫非有匈奴使者前来……”他灵机一动，试探性地询问胡人翻译：“匈奴使者现在何处？”
胡人翻译以为班超已发觉，便据实相告。因为鄯善有两个宗主国，所以同时面对两国使者是一件十分棘手的事情，而他们又必须二选一。此时此刻，杀死其中一国使节是唯一的方法，而哪个可杀哪个又不可杀呢？当然是使团人数较少、实力较弱的一方可杀。当时，汉朝使团三十六人，而匈奴使团人数则将近两百人，所以对鄯善来说，解决汉使是一种相对可行的方式。